芝加哥链式反应实验室命名为“冶金实验室”，不过里面一个冶金专家也没有。从纽约搬到芝加哥后，反应堆的高度增加了，但却仍然没有达到预期的效果，费米认为，石墨这种多孔物质中有很多空气，而空气中的氮起着吸收中子的作用，如果能在反应堆周围造成真空，也许能增进反应堆的性能。受食品罐头的启发，费米让芝加哥伦比亚大学学的铁匠制造了一个巨大的铁罐，抽出里面的空气，但中子逸失的现象还是很严重。有人建议用甲烷代替空气，但甲烷存在爆炸的危险，而费米的实验室已经发生过两次危险的爆炸事故了（一次钍粉爆炸，一次铍粉和镭粉爆炸），他最后否决了这个主意，决定建造一个更大的反应堆。
康普顿为这个反应堆找到的最理想的地方是芝加哥伦比亚大学学体育场（斯塔格体育场）西看台底下的一个室内网球场，这间屋子宽9米，长18米，高近8米，自从美国参战以后就被废弃了。物理学家们希望有更大的地方，但是其它几处更适于安装反应堆的地方都被芝加哥日益增多的军队部门征用了。
在新反应堆等待石墨和铀的同时，费米的助手安德森去固特异轮胎橡胶公司定制了一个正方形的气球，固特异公司的人用惊异的目光瞪着这个纤瘦的年轻人，因为他们还从来不曾听说过有正方形的气球。安德森把精确的规格要求讲了出来之后，固特异的人勉强答应用胶化织物制作一个正方形气球，不过固特异公司“不能担保这玩意儿飞得起来”。
费米并不需要让它飞起来。两个月后，这个巨大的气球运到了芝加哥伦比亚大学学，费米小组七手八脚把它搬到室内网球场，用脚手架和升降机将它固定在室内，只留下一个供人员出入的扇形吊门，随后开始在里面组装核反应堆。从已经完成的无数试验中，费米对于这个反应堆到底应该是个什么样子已经有了一定的概念：它是一个直径7.9米的圆球，用一个正方形的木架支撑，外面罩着那个正方形气球。气球的作用是在必要的时候抽成真空，不过费米小组后来一直没有这么做。自愿来帮忙的中学生在室内网球场和附近的木工棚之间川流不息，搬来做好的木块，然后带走下一块木头支架的图纸。当物理学家们开始摆弄联合碳化物公司送来的纯石墨砖时，样样东西都变成了黑的：首先是网球场的墙壁和那个气球，接着是地面，石墨粉末铺满了地板，光滑得好像舞厅的地板一样，漆黑的人影在上面滑行着，他们的工作套衣和防护镜也是漆黑一片。气球里面，一堵高大的石墨黑墙正在迅速地增长，墙上还插着7根镉棒和3根硼钢棒，以控制中子增殖的数目。
随着反应堆的增高，费米进行了各种测试，那个石墨球的最上面几层始终没有加上去，因为反应堆达到临界大小的时间比预料的来得要快，从安放第一层石墨砖起仅仅过了6个星期，就到了12月2日凌晨。当时给反应堆做扫尾工作的是安德森，如果当时他抽出镉棒的话，那么他就会开动核反应堆，从而成为美国实现人工自持链式反应的第一个人，不过他决定把这个荣誉让给费米。
天亮之后，费米、康普顿及其助手们云集在网球场里，耐心地等待着最后一刻。在场的人中有一位是“冶金实验室”以外的人物：杜邦财团的克劳福德？格林沃尔特先生，他后来成为杜邦的董事长，而在历史性的那一天清晨，他恰好和杜邦公司的其他人在附近的一个房间里同军方的高级官员举行会谈，康普顿把他拉出来领到了现场。
格林沃尔特和杜邦公司的人当时正处于一种为难的境地：他们不知道怎样才能和军方达成协议。美**方在1942年8月就接管了“铀计划”，并将其命名为“曼哈顿工程”。9月，美国陆军工兵上校格罗夫斯被任命为“铀计划”或“曼哈顿工程”的负责人。该工程包含着比核研究更多的东西，包括生产石墨和铀（既包括金属铀又包括氧化铀），还有铀同位素的分离，以及一种新元素——钚的生产。杜邦公司被告知在铀的裂变过程中会产生钚，而钚或许适合于制造原子弹，于是格林沃尔特及其同事就被军方请到加州大学伯克利分校参观已完成的钚研究工作，然后飞往芝加哥与军方谈判制造用于生产钚的核反应堆事宜。格林沃尔特对是否接受这一合同犹豫不决，毕竟这是一笔价值十多亿美元的大合同，而且他的公司也愿意帮助打赢战争，可是……这是在说反应堆和钚啊！鬼知道这是些什么东西！
康普顿觉察出格林沃尔特的犹豫不决，于是决定打破常规，把他拉到网球场，让他亲眼目睹反应堆的第一次运转。康普顿认为格林沃尔特的岁数较小，“可以在更长的岁月中亲身向后人讲述这一不平凡的时刻”。他们登上了网球场北端的看台，除了3个呆在反应堆上的人之外，费米和他的助手们也在那里。这3个年轻人被称为“自杀队”，其任务是一旦链式反应失控就将一桶桶的镉溶液浇到反应堆里。此外还有一个叫乔治？韦尔的年轻物理学家站在地面上一根镉棒的旁边。其他的镉棒和硼棒都早已抽出来，现在整个链式反应就被这根镉棒制止着。
演出开始了。韦尔将镉棒抽出来一点，它还有13英尺留在反应堆里，盖革计数器开始“咔哒咔哒”地响起来，描笔移升了一点，在卷纸上绘出一道直线。费米给出更多的指令，韦尔每次把棒往外多抽一点，描笔就升到费米预先算定的那一点上，这个点就代表了K系数的大小。格林沃尔特紧张地喘着粗气，费米则镇定地微笑着，因为他预先进行了严格周密的计算，即使那根镉棒一下子完全抽出来，他也可以保证反应堆可以从容自在地按预定速率开始反应，根据计算结果，反应堆发生爆炸是绝对不可能的，而且也不会失控到放射出致命剂量放射线的地步。然而网球场里的人都是在和一种未知的东西打交道，所以小心谨慎还是至关重要的。
这样就到了午饭时分，虽然没有一个人做出饥饿的表示，费米还是宣布“我们去吃午饭吧！”午饭过后，大家又各就各位，这时格林沃尔特已经非常激动了。到下午3点20分，费米对韦尔说：“把它再往外抽1英尺。”随后转向看台上焦急的人群，补充说：“这次就成了。现在反应堆将开始链式反应。”K系数描笔上升到了1.00，然后是1.01、1.02、1.03……1.09、1.10，“自杀队”的3个人绷紧了肌肉等待费米发出指令。这群人注视着各种记录仪达28分钟之久，K系数稳定在1.09和1.10之间，反应堆的行为正如人们所料的那样。
尤金？魏格纳拿出了一瓶藏在身后的意大利基安蒂葡萄酒，向费米敬酒。所有在场的人都喝了酒，用的是纸杯子，悄然无声，没有祝酒。随后大家都在酒瓶的纸标上签了名，然后四下走散了。格林沃尔特赶回和军方会谈的那间屋子里，一口气宣布说：“是的，按照军方的要求着手建造反应堆，这对杜邦公司来说是完全应该的。”反应堆是了不起的东西，走得像一只瑞士手表那样精确，而且只要有费米和他的小组那样能干的科学家，杜邦公司就不是在冒无谓的风险。康普顿则赶回办公室，给科学研究与发展总署成员、哈佛大学校长康南特通了长途电话。报告了这一好消息。
“铀顾问委员会”成员包括美国国家标准局、陆军和海军的代表，该委员会时常与物理学家和化学家开会讨论原子能和原子武器的发展问题。根据讨论中提出的意见，该委员会向陆军和海军申请适当的款项以购买研究材料。在风闻德国威廉皇帝物理研究院已经承担了关于铀的庞大研究计划后，又成立了“国防研究委员会”，由OSRD署长布什兼任该委员会主席，铀顾问委员会成为该会下属的一个分支机构。国防研究委员会通过与一些大学和学院订立合同的办法进行工作，最初使用陆海军划拨的经费，后来则从国会拨款委员会得到了专门的预算。后来由于“铀计划”已经变得极为重要，布什决定让铀顾问委员会（此时已改称S-1委员会）脱离NDRC的管辖，直接划归OSRD管理。布什同罗斯福商讨了军用原子能的问题，在扩充计划、调整组织、获得特别经费及与英国交换情报方面得到了罗斯福的批准，随后创立了一个原子弹计划的最高政策小组，成员包括总统本人、副总统华莱士、陆军部长史汀生、参谋总长马歇尔和康南特博士。
由于美国所有在实验室进行的研究工作都是利用铀235来实现可控链式反应。铀235是一种稀有的同位素，在天然铀中的含量只有0.7%。在费米的核反应堆中，就是靠这0.7%的铀235实现了核裂变，如果能够从天然铀中进行提纯，去掉较重的铀238，则裂变的几率将大为增强。根据费米的估算，要实现核爆炸，可能需要几公斤到几十公斤纯度90%以上的铀235，但是在此之前人类从未获得过哪怕是超微量的纯铀235，要生产出以“公斤”计的这东西来不啻是天方夜谭。
然而还存在另外一条捷径：用高能中子轰击铀238后可以获得同位素铀239，后者的半衰期约为23分钟，随后嬗变成新元素93（镎），镎是一种不稳定的超铀元素，在2到3天内衰变为钚。1940年3月，以西博格博士为首的研究小组在加州大学伯克利分校用60英寸回旋加速器加速的氘核轰击铀238，获得了钚239。对这种物质的分析表明它的临界质量比铀小得多，在同样为球体时大约是后者的1/5左右，而且纯度只需要10%到15%，所以可以用在自然界储量较高的铀238来制造新的核裂变材料。
美国卷入第二次世界大战后，终止了关于原子能动力方面的研究，集中人力物力加快制造原子弹的步伐。在最高决策小组会议上，布什建议将当时仍处于分散研究状态的核物理学家和工程师集中到某一地区以提高效率、加强保密工作。他推荐陆军工程兵团统管该地区的建设工作。此后不久，康南特博士又审核了布什的报告，提出了建设生产工厂的问题。当时有6种方法生产裂变物质：用离心法、气体扩散法、液体热扩散法和电磁法来分离铀235，用铀238加石墨或重水反应堆来生产钚239。
1942年6月17日，布什送给罗斯福一份原子弹计划现状的报告，他在报告中指出，制造用于战争的核武器在技术上是可以实现的，并详细说明了生产这种武器的方法，在报告的最后，布什建议“及时把它制造出来以影响当前战争的结局。”罗斯福批准了该报告，次日美国陆军后勤部参谋长斯泰尔少将指定工兵上校马歇尔主管建设一个工程区，来“执行陆军在原子能发展方面的职责”。从这一天开始，“曼哈顿工程”正式启动。当然，此时该工程还不叫这个名字，而是叫“代用材料发展实验室”，直到该年8月，项目负责人之一格罗夫斯上校担心这个名字会引起人们的好奇，建议以马歇尔上校的办公室所在地曼哈顿命名，于是“曼哈顿工程区”就这样诞生了。
经过一系列协商，美国财政部同意提供价值3亿多美元的4.7万吨银币和3.9万吨银锭（美元银元券纸币的准备金），条件是在战争结束后6个月之内归还同等数目的白银。这些银币和银锭从西点银库中提出来，在严密的保护下运到美国金属精炼公司铸造为短银条，道奇铜制品公司把这些银条做成导流带、磁铁线圈以及类似的各种部件，最后交给阿利斯-查尔默斯公司制造电磁铁。
在工厂投产的最初几个月里，格罗夫斯等人发现了一系列技术问题：磁铁铁芯的银带缠绕得过密，再加上用于冷却的循环油中混进了铁屑，造成了线圈短路；老鼠跑进了真空操作箱；鸟儿、暴风、雷击使得电线短路……最后格罗夫斯不得不加强保卫及废物回收措施，防止怠工者进行破坏（比如将铁屑投入循环油中），同时规定每4周清理一次α车间，每两周清理一次β车间。
气体扩散工厂（K-25）的开工时间比电磁分离工厂晚得多，因为S-1委员会将其优先度排在了电磁分离厂和钚工厂之后。该工厂的核心是几千个分级过滤设备，每套设备里都有用金属滤膜制成的管子，由于涉及到许多当时最先进的化工技术，所以美国最大的化工公司之一联合碳化物公司被指定为生产滤膜及级联过滤设备的主要承包商，扩散泵则由阿利斯－查尔默斯公司生产。由于需要多种频率的电源，更重要的是担心供电线路遭到破坏，K-25工厂没有使用田纳西河流域管理局提供的电力，而是单独建立了一座火力发电厂。为了确保安全，在几百英里的管道中一个气孔都不能有，而且这些管道在投产前都经过了外科手术级的清洁工作，格罗夫斯为此又建立了专门的焊接和清洗车间……这样，在投产之前，K-25工厂已经花了2亿美元。
工厂还建设了液体热扩散车间，作为气体扩散的辅助生产手段。海军随后资助了这一试验，并在费城海军船厂建了一个实验工厂。建立一整套热扩散生产设备的话，大约需要20到30亿美元，但是该工艺可以作为取得低浓缩铀的第一步工序，这样就省钱得多。1944年夏天，代号S-50的液体热扩散工厂在K-25工厂旁边开工，前者利用后者的蒸汽，后者利用前者的粗制产品进一步提炼浓缩铀。这样，橡树岭就能为曼哈顿工程提供足够的铀，用于制造原子弹。
“依照当前已掌握的工艺，钚生产是可以实现的，其成功的或然率为99%，炸弹的成功或然率为90%……在时间上，假设能够得到连续不断的全方位支持，1944年将会交出第一颗原子弹，1945年将达到每个月制造1颗的生产率……”阿瑟？康普顿在给罗斯福的报告中这样写道。