在曹丕死后，江东对于曹魏的攻势从未停止，嘉禾六年（7），全琮、朱桓等人袭击六安，未能攻克。赤乌二年（9），孙权派遣羊、郑胄、孙怡等人前往跨海袭击辽东。赤乌四年（41），孙权更是发兵大举北伐，最终被司马懿、王凌等人击退。
【败退六安】
嘉禾六年(7)，孙权先是派卫将军全琮袭击六安，未不能克。后魏国庐江主簿吕习请求吴国派大军前往，准备打开城门为内应。前将军朱桓与卫将军全琮一起率军前往迎接吕习。军队到达后，事情败露，部队应当返还。庐江城外有溪水，去城一里左右，宽三十多丈，深**尺，浅地方四五尺，各部全部渡水离去，朱桓亲自断后。当时庐江太守李膺正严整兵马，企图待吴军渡至河中，乘势逼进攻击。及至见到朱桓的令旗车盖在队伍后尾，终于不敢出军。他畏惧朱桓竟到如此地步。
其时，全琮为都督，孙权又命令偏将军胡综宣传诏令，让胡综参与军事。全琮因军出无所收获，商议打算部署各将领，搞些偷袭行动。朱桓一向气势高傲，故此羞于见自己的部下，于是前往见全琮，问行动的意图，因激动发怒，与全琮计较争执。全琮想自我解脱，于是：“主公自己命令胡综为都督，胡综意思要这样为好。”朱桓更加忿怒，回来后就派人去叫胡综。胡综来到军门，朱桓出来迎接，回头对手下人：“我放开手脚干，你们都走开。”有一人从旁边先出去，告诉胡综叫他回去。朱桓出来，不见胡综，知道是手下人报的信，便把那人杀死。他的参军上前劝谏，又杀死参军，于是他假托狂病发作，前往建业治病。孙权爱惜他的功绩和才能，所以不治罪。
据《三国志朱然传》记载，赤乌五年(4)，吴军征讨中，魏国将领蒲忠、胡质各领数千人，蒲忠据守险要地段拦截，企图断绝朱然的后路，胡质作为蒲忠的后援。当时朱然所统领的兵将先已四处派发，听到消息后来不及召回集中，便率军营中现有的八百人迎头冲杀。蒲忠交战不利，胡质等都退兵。
不过孙氏异同评曰：(魏志)〔魏书〕及江表传云然以景初元年、正始二年再出为寇，所破胡质、蒲忠在景初元年。魏志承魏书，依违不质等为然所破，而直云然退耳。吴志赤乌五年，于魏为正始三年，魏将蒲忠与朱然战，忠不利，质等皆退。按魏少帝纪及孙权传，是岁并无事，当是陈寿误以吴嘉禾六年为赤乌五年耳。
【大举北伐】
在曹睿去世后的同年（9）春三月，孙权就派遣使者羊、郑胄、将军孙怡前往辽东，袭击魏国守将张持、高虑等，俘获不少男女人口。
赤乌四年（41）孙权更是派遣卫将军全琮攻略淮南，决开芍陂，焚烧安城粮仓，收掠那里的百姓。威北将军诸葛恪进攻六安。全琮与魏国将军王凌在芍陂交战，东吴中郎将秦晃等十余人战死。车骑将军朱然围攻樊城，大将军诸葛瑾攻取中。
据《汉晋春秋》记载，在孙权出兵之前。零陵太守殷札对吴王：“如今上天废弃曹氏，丧事凶杀不断出现。当此猛虎争斗之际，而让一个孩子临政。陛下应当亲自统率大军，夺取乱国，征服衰世，尽出荆州、扬州的人力、物力，调查丁壮和老弱的人数，让丁壮执戟上阵，老弱转运物资；在西方让蜀汉在陇右驻屯；命诸葛瑾、朱然率领大军直指襄阳；陆逊、朱桓另外出征寿春；陛下御驾进军淮河以北，进攻青州、徐州。襄阳、寿春被我们围困，长安以西要全力防御蜀军，许昌、洛阳的军队势力要分散，我们多方牵制，同时进军，民众一定响应。到时将帅交战，只要有一处指挥失当，一军战败，则三军军心涣散。我们正好备马整车，攻陷城邑，乘胜追击，平定华夏。如果我们不出动全部大军，只是象以前一样出动少量部队，则不足以完成大事，容易屡屡败退，民众疲沓，军威消失，时间过去，力量耗竭。这不是上策。”然而吴王没有接受。
全琮时为大都督，与魏征东将军王战于芍陂，形势不利，魏兵乘胜陷没五营将秦晃（秦儿）军，当时顾谭的弟弟顾承与张休都北征寿春，王凌打来后，张休、顾承奋力抗击，终于制止住魏军的进攻。当时全琮的儿子们全绪、全端也同样为军中将领，他们乘敌军被制止住后就出兵攻击，王凌军队因此退却。
朱然、孙伦率领五万士兵围攻樊城，朱然用朱桓之子朱异的计策攻破樊城外围。当时荆州刺史胡质派出轻装部队救援樊城，有人：“敌人强盛，不能靠近。”胡质：“樊城城墙低矮，守军又少，所以应当强行进军作为外援，不然，樊城就危险了。”于是率军逼近吴国围城部队，城中军心始安。
面对孙吴的进攻，司马懿自请出兵往讨。当时朝臣认为，敌兵远来攻坚，当待其自破，司马懿则：“边城受敌人侵扰而大臣安坐庙堂，会使疆场骚动不安，众心疑惑，这是社稷的大忧患。”六月，司马懿统军增援，司马懿知南方暑热低湿，大军不宜持久在此，先派轻骑挑战，朱然不敢动。于是，便休养土卒。检选精锐，招募勇士，发布号令，摆出攻城的架势。吴军惊惧，连夜撤退。在三州口（荆、豫、扬三州），为魏军追及，吴军被歼万余人，船舰物资损失甚多。而进攻其他地域的吴军亦无功而还。
【夺回皖城】
历史上皖城（有些资料上记载为宛城，应该都是误写）一度为孙吴所占据，当时由诸葛恪驻守，边人深以为苦。司马懿要率兵攻之，议者以为诸葛恪占据坚城，广有粮谷，孤军远攻，救兵必至，那时进退失据，未见其便。司马懿却：“贼所擅长的是水战，今我攻其城，以观其变化。贼若用其所长，弃城奔走，这是我们预定的目的。贼若敢固守城池，湖水冬浅，船不能行，救兵必弃船就陆相救，这就要进行他们不擅长的陆战，这对我们是有利的。”
正始四年（4年）九月，司马懿率军出征。曹魏军队到达舒城，孙权想发兵接应，可望气者不利于出兵，于是让诸葛恪移守柴桑，诸葛恪最终焚烧积聚，弃城而走，皖城也为司马懿所夺回，后司马懿又巡视淮北屯田区，提拔农家子弟邓艾主持屯田。