刘备死后，益州动荡不安，南中的雍闿、孟获、高定以及朱褒等人纷纷作乱，割据一方，最终为诸葛亮所平定。
【南中叛乱】
建兴元年()夏，牂牁郡太守朱褒占据本郡反叛。此前，益州郡有豪强世族雍闿反叛，将郡太守张裔流放到东吴，占据该郡拒不降顺，越嶲夷王高定亦起兵叛乱。南中四郡越嶲、永昌、牂牁、益州一时间纷乱不堪。
当时益州郡人杀死该郡太守正昂，有位年长的首领雍闿，他在南方一带威望名声很高，便派人四处活动，还远往孙权那里求情。不料朝廷让张裔当上了益州太守，直赴郡所上任。雍闿于是闹别扭不服气，他借鬼教鼓动人：“张府君像只葫芦，外面虽光亮但内面实际很粗糙，不值得杀他，命令你们把他缚绑送往吴国。”于是他们把张裔押送给孙权，后来被邓芝请回。
刘备去世之后，雍闿更加骄横狡猾。都护李严给雍闿写了一封六张纸的信，向雍闿明事态变化的厉害，但雍闿只回答一张纸的信，：“听天无二日，国无二主，如今天下鼎立，却有三种不同历法在施用，所以处在僻远地方的人深为惶惑，不知归附何方。”雍闿的桀傲不驯大多如此。雍闿后又接受士燮的引诱投降吴国，吴国遥授雍闿为永昌太守。
永昌郡位于益州地区的西部，道路阻塞，与蜀郡隔绝，而且太守之职又调换他人，吕凯与府丞、蜀郡人王伉一起率领并激励官民，关闭四境抵御雍闿。雍闿多次发布檄文到永昌，劝诱吕凯。吕凯义正言辞的回复雍闿（注1），拒不投降。吕凯的恩义威信全郡皆知，故此郡中人都很信任他，由是他也得以保全自己的名节。
除了雍闿之外，朱褒杀死了益州从事常房拥郡响应雍闿，孟获追随益州郡大姓雍闿起兵反蜀汉，并诱煽夷人同叛，高定亦参与了雍闿的行动。
据《魏氏春秋》记载，初，益州从事常房行部，闻褒将有异志，收其主簿案问，杀之。褒怒，攻杀房，诬以谋反。诸葛亮诛房诸子，徙其四弟於越隽，欲以安之。褒犹不悛改，遂以郡叛应雍闿。
【平定叛乱】
早先南中地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵。而是一心发展农业，种植粮食，坚守关隘，使百姓休养生息，等人民生活安定，粮食充足以后，才使用民力。
建兴三年（5），诸葛亮准备完全之后亲自率军讨伐雍闿，当时马良的弟弟马谡送行数十里，献计攻心为上。
据《襄阳记》记载，建兴三年（5），诸葛亮率军讨伐雍闿，马谡送行数十里。诸葛亮：“虽然我们一起谋划此事多年，今天请你再一次提出好计划。”
马谡：“南中依恃地形险要和路途遥远，叛乱不服已经很久。即使我们今天将其击溃，明天他们还要反叛。目前您正准备集中全国的力量北伐，以对付强贼，叛匪知道国家内部空虚，就会加速反叛。如果将他们全部杀光以除后患，既不是仁厚者所为，也不可能在短期内办到。用兵作战的原则，以攻心为上，攻城为下；以心理战为上，以短兵相接为下，望您能使其真心归服。”诸葛亮便采纳了马谡的建议。不久，诸葛亮大获全胜，并依照马谡之言赦免孟获，以使南中人心归服，因而诸葛亮在世之日，南方不敢再次反叛。
当时诸葛亮分兵三路南下，他亲率一军从左路从成都进发，自安上县由水路攻向越巂郡；别遣李恢中路进军，从平夷出发按大道进攻益州郡；门下督马忠从右路进攻牂柯郡乱夷。
李恢孤军深入，建宁郡（就是益州郡）各县叛军相互集合成大队人马，在滇池县包围了李恢军。当时叛军的人数是汉军的几倍，而且又没有得到诸葛亮的消息，形势非常严峻。李恢于是施计骗南夷道：“官军粮草已尽，已准备撤军回去了。我们中间有的人久离家乡，而今得到机会回来，如果不能回到北方的话，就打算与你们共同谋划大事，所以在此坦诚相告。”南夷叛军相信了李恢的话，因而对包围的防守有所懈怠。李恢抓住机会主动出击，大败南夷叛军，并追逐败敌的残部，南至盘江，东到牂牁，与诸葛亮军声势相连。
与此同时，汉军其余两路进军也都取得了胜利。马忠别领一军进攻牂牁郡，打败叛军，击杀朱褒。诸葛亮深入不毛之地讨伐雍闿、孟获，诸葛亮采取参军马谡的建议，以攻心为主，先打败雍闿军，雍闿为高定部下所杀，再七擒七纵孟获，至秋天平定所有乱事。
据《汉晋春秋》记载，蜀汉诸葛亮到达南中，征讨叛乱，所到必胜。孟获收拾雍闿的残部抗拒诸葛亮。孟获深得当地汉人和夷族的信赖，诸葛亮要生擒孟获，以后果然将孟获俘获，让他参观了蜀军的军营战阵，问他：“这样的军队如何？”孟获：“以前不知道你们的虚实，所以遭到失败。如今蒙您允许我参观你们的军营战阵，如果贵军只是这样的军队，我一定能轻易取胜。”诸葛亮笑了笑，将孟获释放，要他再战。前后把孟获放回七次，又生擒七次，最后诸葛亮仍将孟获释放，孟获却不再走了，对诸葛亮：“您有天威，南方人不会再反叛了！”于是诸葛亮到达滇池。
南中益州、永昌、柯、越四郡都被平定了，诸葛亮仍然任用当地原来的首领为四郡的地方官吏。有人劝诸葛亮不要这样做，诸葛亮：“如果留外地人为官，则要留驻军队，留驻军队，则粮秣供应困难，这是第一个难题；这些夷族刚受过战争之苦，父兄多有死伤，怨气未消，任用外地人而不留驻军队，定有祸患，这是第二个难题；这些夷族叛乱分子屡次三番杀死和废掉官吏，自知有罪，与我们隔阂很深，若留下外地人为官，终究难以被他们信任，这是第三个难题。我现在是要不留军队，不转运粮食，使法令、政纪大体得以贯彻，让夷族和汉人大何安定下来。”
【战后封赏】
南中叛乱悉数平定后，诸葛亮改益州郡为建宁郡，分建宁、永昌郡为yn郡，又分建宁、牂牁为兴古郡。
战后李恢立功最多，被封为汉兴亭侯，并加拜安汉将军。诸葛亮到南方后，向朝廷上奏：“永昌郡吏吕凯、府丞王伉等人，在边陲之地对朝廷尽忠不变，已有十多年，雍闿、高定在其东北方面威逼他们，而吕凯等坚守正义不与他们交往。为臣没有料到永昌地区风俗竟是如此敦厚正直！”于是任命吕凯为yn太守，封为阳迁亭侯。吕凯还没有上任，就被其他叛乱的少数民族杀害，他的儿子吕祥继承爵位。另外诸葛亮上表伉为永昌太守，封亭侯。
注1：凯答檄曰：“天降丧乱，奸雄乘衅，天下切齿，万国悲悼，臣妾大，莫不思竭筋力，肝脑涂地，以除国难。伏惟将军世受汉恩，以为当躬聚党众，率先启行，上以报国家，下不负先人，书功竹帛，遗名千载。何期臣仆吴越，背本就末乎？昔舜勤民事，陨于苍梧，书籍嘉之，流声无穷。崩于江浦，何足可悲！文、武受命，成王乃平。先帝龙兴，海内望风，宰臣聪睿，自天降康。而将军不睹盛衰之纪，成败之符，譬如野火在原，蹈履河冰，火灭冰泮，将何所依附？曩者将军先君雍侯，造怨而封，窦融知兴，归志世祖，皆流名后叶，世歌其美。今诸葛丞相英才挺出，深睹未萌，受遗讬孤，翊赞季兴，与众无忌，录功忘瑕。将军若能翻然改图，易迹更步，古人不难追，鄙土何足宰哉！盖闻楚国不恭，齐桓是责，夫差僭号，晋人不长，况臣於非主，谁肯归之邪？窃惟古义，臣无越境之交，是以前后有来无往。重承告示，发愤忘食，故略陈所怀，惟将军察焉。”