北条家因为三船山合战的惨败，导致局势再一次转变，上杉景胜趁着这个机会又一次进攻关东，并且杀到了小田原城下放了一把火才返回越后。
面对上杉景胜以及里见义尧的连续进攻，北条家损失惨重，北条氏康提议与里见义尧和谈。
不过这件事情很快被上杉景胜知道，他一插手，北条与里见的和谈便无疾而终了。
如今正是天正三年的年底，作为北条氏承上启下，最有作为的家督的北条氏康病倒了。
从上杉家的轩辕众探查来看北条氏康或许是得了中风。
去年的八月，安藤良整和板部冈融成请镰仓佛日庵的僧侣鹤隐周音诵读大般若经以祈求氏康的病痊愈。
在天正三年下发的文书上还可以看到北条氏康的花押，可见北条氏康的病情似乎略有好转。
但从其自署的花押形态不规整来看，北条氏康还在承受着疾病折磨。
但没多久由氏康所下发的文书上只加盖有“武荣”的印章和“机”字的壶型印章，而不再有自署的花押了。在五月十日给镰仓佛日庵下发了盖有“武荣”印章的印判状后，就再也见不到氏康参与政治活动的史料了。
此后北条氏康的动向没有任何记载，大概是在小田原城内的氏康馆度过余生。
馆内，北条氏康感觉自己的身体好了许多，不过他很清楚这是回光返照。
他立刻叫来了几位重臣，以及北条氏政。
北条氏康脸色灰白，嘴唇没有一丝血色，他耷拉着眼睛道：“诸位，我大限将至，将不久于人世了。”
房间内众人大惊失色，连连劝说北条氏康。
北条氏康挥手打断他们的话语，说道：“诸位，不必再说这些了，我得抓紧时间交代一些事情。”
所有人都安静了下来，看着北条氏康。
北条氏康说道：“岛津忠直已经拿下九州了，西国的毛利和四国等诸侯都投降了。”
“骏河的今川不会再抵抗，越后的上杉景胜本就是岛津忠直的儿子，算上房总的里见家，北条想要继续争霸，恐怕是到此为止了。”
北条氏康连忙说道：“父亲大人，小田原城固若金汤，上杉家连攻两次都没有拿下，就算是岛津忠直来了也一样。”
北条氏康摇头道：“这世间哪有永不被攻陷的坚城？若是敌军围而不攻，我军自溃。”
“氏政，你记住，那不是一方诸侯，而是已经掌握了数十家诸侯的豪杰，本家不是对手。”
北条氏政皱眉道：“还没有打过，父亲大人怎会觉得本家必定失败？”
北条氏康看着北条氏政，没再说话，而是挥手让他下去。
他立刻对北条幻庵说道：“以氏政的性格，北条家或许会亡在他手中，你觉得谁可以延续北条家？”
北条幻庵细细思量，说道：“氏规可以，他做过人质，会委曲求全。”
北条氏康点点头，说道：“那就让氏规离开北条家，去归顺岛津家吧。”
随后北条氏康又说了很多，随后力气耗尽，倒在床榻上，没一会就病逝了。
上杉景胜得知北条氏康的死讯，立刻派人送信去京都。
岛津忠直看完书信，笑道：“能够阻挡我统一天下的人都死完了。”
北条氏康一死，北条氏规就按照北条氏康的遗命从小田原城叛逃，向岛津忠直降服。
天正四年四月，岛津忠直为了一战而拿下北条家的小田原城，当即征召水陆十五万大军，号称二十万东进攻打关东的北条家。
同时他也下达幕府的指令给关东以及陆奥的诸侯前来小田原城汇合，与他一起征讨北条家。
在岛津家到来前，今川氏真就献出自己的女儿，岛津忠直将其赐给岛津辉忠为妾。
随着岛津大军抵达，上杉景胜率领越后，上野等国人出战。
同时里见义尧在得知幕府的水军实力后，很是识趣的送上人质投降。
至于北条氏政则是阻止兵力在小田原城防守备战。
岛津忠直也不着急，他立刻派出别动队，将小田原城周边的坚城逐一拿下。
比如八王子城，河越城，忍城等。
随后，各路支城的败军退回小田原城内，岛津大军在水陆两方面将小田原城紧紧围住。
岛津忠直也不着急攻城，只是让手下用国崩炮轰城内。
而在岛津忠直抵达霜根汤后，就在石垣山上修建山城。
因为大军聚集在小田原城，幕府军有兵马近二十万，小田原城内的守军有三万余，以坚固着称的小田原城和强大的幕府军之间的持久战开始了。
紧张的状态在两军之间渐渐解除了，持久战期间，双方反而显得十分悠闲。
小田原城内，除担当守备者以外，其余休息的人则照常优游嬉戏，下双陆、开酒宴、举行诗歌会。
而包围军方面的幕府方也一样，由于大量人口聚集，吸引了许多商人和妓女前来谋生。
一时间在军营后面开设了许多的商店和妓院。而各家大名则修建起包含书院和茶室的庞大府邸，在庭院里种植树木和蔬菜。
岛津忠直从京都将其爱妾阿市等人接到军中，各大名也将妻子接来，并传来了千利休举行盛大的茶会，各大名互相宴请举行歌舞盛会。
就在大家把目光聚焦在此地的时候，石垣山城正在加紧修建。
八十日后，守城军的士兵突然见到一座巨城出现在小田原的前方。城内变得人心惶惶，士气低落，北条家臣开始动摇了。
而更直接的手段则是真田昌幸对北条重臣松田宪秀的策反工作，虽然由于告发，北条氏政发现了阴谋而没有成功，但给家臣们的心理造成了重大的影响，北条方开始从内部崩溃了。
很快，小田原城的石垣被国崩轰倒，小田原城被攻陷，北条氏政以及妻妾子女自焚于天守阁内。
统治了此地数十年的北条家灭亡。
至于提前投降的北条氏规得到了一万石的封地。
岛津忠直拿下北条家领地后，决定继续进军拿下其他地方。