几日后，岛津忠直率领五万大军进入摄津开始收复失地，留守的三好义继率领三好家一万余人固守等待毛利家的动静。
毛利元就得知消息后，也知道三好家的安危关系到毛利家自身的利益，毕竟唇亡齿寒，他不能坐视三好灭亡。
岛津忠直围攻摄津之时，当即让本多正信带领一万五千人与新田义信汇合，扫荡播磨国内的反岛津势力。
赤松政秀两次输给黑田官兵卫，等新田义信率领赤松义佑，小寺政职等人兵马出动，赤松政秀连忙出逃，投靠别所安治。
别所安治立刻飞檄秘密联络东播磨的诸城，将三木城的防区大大地扩展，严密防守进行笼城战。
东播磨的各小城的小豪族均带领一族集合于三木城，总兵力达到七千五百骑。
他下令在三木城的城东堆起了一个大土堆，西面用高木筑墙，利用绵延四千米的三岳、山谷和小川，构成了一个极大的城郭。
同时，作为支援的各支城的神吉城、志方城、高砂城、野口城、端谷城、衣笠城、渡濑城、澹河城等，严密加强防备，并随时与三木城本城联络，使东播磨地区的防卫相当地严密。
新田义信当即率领大军进攻别所安治，别所安治连忙进入坚城三木城笼城，在三木家的帮助下，大量的兵粮通过毛利家水军运入城内。
新田义信期待趁着赤松政秀快速溃败的大胜，直接将东播磨的诸势力一举消灭，并利用山路向三木城内进行侦察，将本阵安置在一个叫大村的地方休息。很快就被别所方很快察觉后，别所方联络各支城，发动夜袭。
在日没之后，别所方向在大村坂屯驻的秀吉军的本阵发动夜袭。援军的第一阵是志方城主栉桥尹则，在寂静的黑夜里向敌阵的所在地大村坂进发。第二阵是野口城主长井四郎左卫门，第三阵是神吉城主神吉赖定。合战由高砂城主梶原景行担任军奉行，负责进退军令的下达。其他的城主在各处集结，手持未点燃的松明，在暗黑的夜中等待向敌阵进军的命令。
好在新田义信也是一个有才能的人，同时还有本多正信，黑田官兵卫辅左，因此，别所安治的夜袭功亏一篑。但是这给岛津军造成了一定的麻烦。
因为夜袭大有收获，三木城内，守兵上下一心，士气正盛。
新田义信对东播磨城兵意外的强硬态度感到惊慌，于是详细探察了播磨的地形，最后在认为安全的平井山构筑了本阵。随后发动强攻，但是在进攻一天之后，三木城依然在别所家手中。
随后新田义信了解到地利及各支城的配置之后，发现想简单地攻陷三木城是不可能的事情，三木城意外地强大，并拥有许多支城的支持。
他对着众人，苦恼道：“三木城周边的支城对我们攻略三木城造成了很大的麻烦啊。”
本多正信提出建议，说道：“新田大人，在下以为，既然在攻打三木城之前，这些支城会影响我军，那就不如先把三木城周围的别所家臣子城砦攻下，以免他们之后再相互呼应。”
新田义信接受了这个建议，他便分兵攻打周边的城砦。经过定了攻击三木城各支城的顺序，先攻下了野口城，接着神吉城和志方城先后落城，终于对三木城完成了基本的包围阵势。
探知三木城兵粮丰富的新田义信，派出斥候前往调查，并很快地发现了毛利的援军从鱼住之浜和高砂城向三木城不断地输送物资。
他立刻率军向高砂城进军，但是黑田官兵卫担心城内兵马会和毛利军联手，有战败的危险，新田义信仔细思考后，认可了这个建议，于是布置了一支兵马防备。
果不其然，在岛津军进攻高砂城的时候，毛利军突然登陆，朝岛津军发起攻击，本多正信连忙领兵杀出，与新田义信夹击毛利军，毛利军立刻撤退。
最后新田义信立刻编组大军发动第二次的攻击，高砂城主梶原景行在城破损没有胜算的情况下，将城兵送入三木城，自己出家改法名为龙庵到刀田山鹤林寺的林中蛰居，放弃了城池。
成功地切断三木城粮道的新田义信，很快又发现毛利的援军从兵库港将粮食运入花隈城，通过丹生山，从澹河城山中的通道将武器和军粮送入三木城的途径。
新田义信立刻发动攻势，将丹生山上的砦烧毁，并将佛教传来的圣地明要寺也一同烧毁。
之后岛津军向澹河城发动攻击，被城主澹河弹正定范用计略大败。澹河弹正定范在作战获胜之后，立刻与一族郎党一起进入三木城笼城，使岛津军上演了一出大兵进攻空城的大失态的表演。
就这样，新田义信将三木城的粮食通道一个一个切断，将三木城的包围圈逐渐缩小。
这时，新田义信发现川中出现许多竹筒。感到不可思议的他命令人调查，发现这些经过三木川流入三木城的竹筒中都装满了米，是胁川的教海寺门信徒将粮食暗中送入三木城中的。
因为岛津军佛门圣地的缘故，他们才会支援别所安治，新田义信因为岛津忠直，也对佛门没有好感，因此立刻派兵将教海寺焚烧，并将僧侣和信徒都抓起来全部杀害，同时将三木城周边的寺院和神社全部都烧毁了。
三木城被岛津军团团包围，虽然粮食不成问题，但是岛津军内铁炮大筒很多，因此新田义信每日让人对着城内射击。
别所安治觉得这样下去不是办法，便与众人商议，澹河弹正定范说道：“别所大人不是得知平田砦是岛津军储藏军粮和军备的地方吗？在下以为可以攻打平田砦，岛津军没了兵粮军备，大军自溃。”
别所安治大喜，当即派人与毛利家联络，很快，毛利家雇佣根来众和杂贺众共八千人出手。
平田砦遭受攻击，新田义信意欲救援，黑田官兵卫连忙说道：“三木城内的别所安治一定不会放过这个机会，必定从后方攻击我军。”
新田义信连忙问道：“很有可能，你觉得如何？”
黑田官兵卫当即献策，让一部分人先行，找个地方躲起来，然后其余兵马继续向平田砦进军。
很快，新田义信就和根来众，杂贺众在平田砦附近爆发大战。
别所安治率领三千精锐出战，遇上黑田官兵卫率领的伏兵，双方一番激战，别所安治败退。
别所势大将格七十余人、士卒八百余人讨死，负伤者无数。经过大村合战后，别所势失去战意，澹河弹正定范一族在加左地方与一族郎党一起自杀。
这一战后毛利方完全无法向三木城中输送兵粮，大半被新田义信的部队抓住，之后三木城中的粮食开始贵乏。
粮道断绝的三木城内，饥饿的现象开始出现，军马、狗、老鼠都被用来充饥，连草根都被用来食用。
知道缺乏粮食的新田义信趁机将八幡宫的里山砦、鹰尾砦逐个击落，乘胜追击的岛津军通过激战，攻破由新兵把守的大手门，攻下了新城。
三木城的笼城使别所氏的部队和播磨武士名扬天下，但是由于粮道闭锁及死伤者过多的消耗，导致战斗力低下，最终没有胜算而觉悟的城主别所安治下定决心，向新田义信送去了以城主一族的性命来换取家臣及领民的性命的条件的降伏书状。
新田义信接受了别所安治的投降，别所安治与自己妻儿子女自尽。
在新田义信进攻播磨的时候，岛津辉忠率军进攻但马的山名右丰，这山名右丰在山名家衰落后，重新统一但马，可见是一个有能耐的人，因此比较强硬。
得知岛津辉忠前来进攻但马国，便与毛利家勾结，但是毛利家主力正在摄津与三好家一起对抗岛津忠直，支援有限。
最终山名右丰的居城被岛津辉忠攻破，本人死于乱军之中。
而在因幡的山名丰国得知山名右丰战死，岛津辉忠两万大军正在杀来的消息后，立刻向岛津家投降。
这时候，尼子家的家臣山中鹿之介得知岛津军已经攻下但马因幡等国，距离出云已经不远，他立刻说动尼子胜久投靠岛津忠直。
山中鹿之介被人称为山阴的麒麟儿，初阵就斩杀了山名家勇将菊池音八，名声大噪，随后白鹿城救援战，与杉原盛重的部将品川大膳单挑，胜出以后，毛利众人也知道此将存在。由于当时幸盛的头盔是鹿角，鹿介之名由此得来。
然而，一将的勇斗无法挽救尼子的灭亡，月山富田城终于陷落了，山中鹿之介流浪到京都东福寺，出家当了和尚。传说他对着家传的三日月鹿角兜发誓，宁愿天降七难八苦到己身，也要复兴尼子家。
岛津忠直见到尼子胜久和山中鹿之介等人来投，大为高兴，当即派遣他们去帮助岛津辉忠，并且承诺，击败毛利家后，会把出云一国赏赐给尼子家。
拿下因幡和但马两国的岛津辉忠没有急于继续进攻，首先是美作国内的西边是毛利家的领地，东边是赤松氏和三浦氏的领地。
其次伯耆国地势易守难攻，只有从美作国内进攻，才是岛津辉忠最好的选择，所以岛津辉忠停留在因幡，等待新田义信攻下播磨。
十余日后，新田义信率军与岛津辉忠在美作国内东部，赤松氏和三浦氏面对三万多岛津军，当即投降。
而毛利元就已经从摄津撤回部分兵马在美作国布置防线。
这时候尼子家这步棋可以用了，山中鹿之介孤身一人进入伯耆国，说动当地投靠了毛利家的国人重归尼子家，毕竟尼子胜久背后可是岛津家。
很快，伯耆国内的大部分国人叛变投入岛津军麾下，随后山中鹿之介回到出云国，继续怂恿那些投降的尼子家旧臣反叛，没多久，山中鹿之介等人夺回了尼子家的居城。
毛利元就得知出云和伯耆国两国大乱，便知美作已经没必要坚守，当即往后撤退。
岛津辉忠一边进军扫荡美作，一边让新田义信进入伯耆国和出云国稳定局势。
毛利元就当机立断，立刻撤回在摄津的兵马，全力应对本土的大战。
没了毛利家支援的三好义继哪里是岛津忠直的对手，毛利元就还希望三好义继可以抵挡一段时间，结果不过半个月，三好义继等人就败退回四国。
这时候，岛津家的水军出现在濑户内海内，这是一支十分庞大的水军，有远江，尾张，以及岛津自己的本部水军。
麾下水军大将不少，有岛津利久，蜂须贺小六，本间孝虎，九鬼嘉隆等人。
这支水军有船只八百余艘，最大的一艘是两千石的铁甲安宅船。
三好家的水军被岛津家的水军打了个措手不及，几乎全军覆没。
岛津忠直大喜，他一边让水军防备毛利水军，另一边亲自领兵进攻四国。
三好义继拼死抵抗，但是面对岛津忠直的勐攻，三好军兵败如山倒，很快，三好家彻底灭亡，三好义继等人战死。
岛津忠直立刻派出使者去土左等诸国，让他们立刻前来拜见。
土左的长宗我部元亲一看岛津家势不可挡，立马识趣的跑来拜见，得知此事的一条兼定大怒，他居然起兵抵抗岛津忠直，结果兵败身死。
攻打一条兼定一战，长宗我部元亲最为出力，不过岛津忠直也没把整个土左赏赐给元亲。
岛津忠直鲸吞了四国，覆灭了三好一族的势力，布置了自己的家臣大谷信隆在此处理政务，稳定当地的局势。
当然岛津忠直还给他留下了一万五千人作为保障。
而岛津忠直则是率领剩余的一万多人与岛津辉忠汇合，并且他又从京畿调来两万人，总计六万人聚集在美作，准备与毛利家决一死战。
不过现在的情况看起来，毛利家已经穷途末路。