虽然陶晴贤在前前后后犯下了不少失误，但是他在与毛利元就进行真正对决之前，继续从外交上试图围堵毛利家的生存空间。
天文二十三年，五月初。
陶晴贤在与吉见正赖达成停战议和后就想到了与曾经的宿敌尼子晴久联手钳制毛利家。虽然大内家与尼子家有着深仇大恨，但是他们如今都见识到了毛利家这个第三方势力正在迅速崛起，甚至还在不断触及自己在西国的利益，哪怕是一时的合作，眼前的威胁还是更为现实的问题。
陶晴贤在与吉见正赖停战之后，一方面继续进行与尼子晴久的交涉，另一方面则是开始征召大军，准备与毛利家在安艺、周防一带一决雌雄。
天文二十四年（弘治元年）初，陶晴贤就率两万余大军水陆并进直扑安艺国，兵锋直指严岛、广岛湾一带的毛利领。
与此同时，陶晴贤还联络了忠于大内家的白井水军众从海路对广岛湾沿海地区进行扫荡。
在面对陶晴贤所率的大军袭来，安艺国的国人领主们，尤其是位于广岛湾周边的国人领主们都产生了不同程度的动摇，但是都被毛利元就及时安抚和平定。
毛利元就早就决定在陆路上进行严防死守，不让大内军沿着陆路进攻安艺国，这样陶晴贤就会选择严岛作为进攻安艺国的首战，而严岛正是毛利元就精心挑选已久的合战地。
于是，毛利元就就加紧时间在严岛修建宫尾城。另一方面，陶晴贤却因为在行军路线上与家臣和同僚之间出现了分歧，最后竟然将熟知毛利家底细的重臣江良房荣以暗通毛利家为名处决。
就如同毛利元就之前设想的那样，陶晴贤的战略方针就是在夺取严岛之后，再于广岛湾附近与毛利家进行决战。
于是，陶晴贤便亲率本队勐攻才修建好的宫尾城。
毛利元就在吉田郡山城留下了八百余守军，同时还命令备后国的国众山内首藤家防备尼子家的南下。随后，他就率领毛利家、吉川家、小早川家三家的军势，以及联合了熊谷家、平贺家等安艺国国人领主们的军势，向严岛的方向迅速行军。
然而，对此时的毛利军来说，兵力实在是捉襟见肘，与陶晴贤不同。毛利家得防止在与大内家进行交战之际，背后的尼子家会趁机来袭，而大内家眼下则是没有这么多担忧，在大内家的背后，是大内义长的亲哥哥大友义镇。
能够前往严岛作战的毛利军仅仅只有四千人，这也是为什么毛利元就决定在严岛与陶军交战的缘故——毛利元就希望以兵力差距不大（前提条件是来岛水军、能岛水军来援）的水军来决胜负，一旦水军取胜，毛利军在严岛登陆，奇袭陶晴贤的本队，就有取得胜利的可能。
虽然毛利元就的算盘打得不错，陶晴贤也并非是个昏庸之辈，虽然他听不进弘中隆兼（弘中隆包）等人的建议，但是陶晴贤对毛利元就的算盘也是心知肚明，只是陶晴贤也有自己的算盘。
在陶晴贤看来，就算毛利元就想以水军取胜，己方水军的战船数量也远在毛利氏水军之上，除了自己带来的屋代岛众、宇贺岛众水军以外，陶晴贤还在北九州征召当地的水军众，同时派去使者请求大友家派遣水军支援。
在这之后，陶晴贤还试图拉拢位于能岛、来岛的村上水军，即便村上水军众不加入自己，只要他们在自己与毛利元就交战时作壁上观，毛利元就就掀不起什么大风大浪。
另一方面，毛利家的水军是以直属的川内水军以及小早川水军、因岛村上水军为主，毛利元就希望借着小早川氏、因岛村上氏作为中介，拉拢能岛、来岛的两家村上水军。
之后，小早川隆景就派出家中重臣乃美宗胜前往尹予国，请求两村上家的援军，乃美宗胜的能岛村上氏的村上武吉的外戚（乃美宗胜的姐姐是村上武吉的外祖母），而村上武吉则是来岛村上氏的来岛通康的女婿。
九月二十七日，宫野城传来告急的战报，此时的小早川水军在宫野城西边的海上，原本毛利元就的计划是准备让小早川水军与两村上的水军一同自西向东袭来，毛利元就则率领直属的川内水军从东边进攻。
但是此时宫野城告急，毛利元就已经不能再继续观望下去，连忙给小早川隆景发去书信，表示一旦宫野城陷落，大内军就会立马登陆安艺国，到那个时候就算两村上的水军众来援也没有任何意义了，难不成战船还能上岸作战么？
得到消息的小早川隆景也匆忙放弃与两村上水军众合流的打算，做好了只靠小早川军进攻的准备。此时大内家水军有战船五百艘，而川内水军只有战船五六十艘、小早川水军则是六、七十艘。
当然，毛利元就也不忘派人向孙女婿来岛通康请求派出水军众支援，只是来岛通康却一时没有任何回复。
到了九月二十八日，来岛水军众终于赶到，原本只能隔岸观火的毛利军终于获得了主动权。于是，毛利元就就趁机利用当天的大雨进行掩护，利用水军众的协助，趁夜偷偷渡海。
毛利元就、毛利隆元、吉川元春率领的毛利军本队二千人在严岛东北岸的鼓之浦登陆，上岸之后，毛利军以吉川元春作为先锋，登上了陶军本阵后方的尾之丘。
与此同时，小早川隆景率领的小早川水军、能岛、来岛村上水军则按原定计划迂回到了严岛西北部的海上，趁着夜色的掩护装作是从北九州前来支援大内军的水军，准备在击溃大内家水军之后，率领一千五百人的小早川军趁机在岸上登陆。
拂晓，毛利军立即对严岛的大内军发起突袭。随着毛利元就一声令下，伴随着太鼓声以及喊杀声，毛利军本队以及小早川队、宫野城的守军都对陶军发起了奇袭。
大内军因为并没有在严岛长期作战的打算，因此两万人密集地驻扎在了严岛东北部的狭小的土地上，在遭到毛利军的奇袭之后，大为惊慌，虽然有作反击，但是以全局来说仍然是全军崩溃，朝着西方败走。
然而，此时可以依赖的大内家水军众也遭到了小早川军的袭击而败走，大内军最终成了严岛上的瓮中之鳖，根本无法逃脱。在以陶晴贤为首的大内家诸将们在失去后路的绝境之下，最终全部阵亡。
至此，严岛之战以毛利军的大获全胜而告终，陶晴贤、弘中隆兼等大内家诸将悉数于此战中阵亡后，大内家更是人才凋零、元气大伤。
毛利家则是与之相反，在严岛之战后更是乘胜追击，直接挟大胜之余威攻入周防国，兵锋直指大内领腹地。