钟毓六年（公元1650年）四月，坐镇武昌的宁南伯左良玉突然诏告天下，声称为了大明的江山稳固要救万岁，清君侧。并历数出蓟王吴三桂二十大罪状，以自己为平贼大元帅，封其子左梦庚为副帅，统率早已暗自集结完毕的六十余万大军沿水陆并发，声势浩大的直奔南京城讨伐吴三桂。
此次左良玉乃是兵分两路，全军出击。自已率二十万大军乘船由水路进发，其子左梦庚率四十余万大军由陆路进发，两路人马齐头并进，顺流之下迅速的兵逼南京。
与此同时，南京城全城紧闭，夜晚则实行宵禁。以凤阳总督马士英为首的缉拿叛贼的队伍开始疯狂的在城内实施抓捕行动。史可法等人哪想的到马士英会突然变节，措不及防下纷纷被马士英顺藤摸瓜的率人捕获。而福王朱由崧的王府也未能幸免，被上万军队团团包围。随后由马士英亲自入内向朱由崧及一众王府中人传达了蓟王吴三桂的旨意。说他与反贼左良玉、史可法等人相互勾结，企图颠覆钟毓帝的统治并谋权篡位。因此特奉命将福王府一干人等全数擒拿并投入大牢听候发落。
福王朱由崧眼见身披重甲、如狼似虎的大批士卒在马士英的招手下向王府众人扑来，当即大吼道：“没有皇上的旨意，谁敢动本王？”可他这句话吓唬旁人还行，对这些坚决执行命令的军卒来说却一点作用都不起。马士英则以一种讥笑的眼神望着福王，朱由崧耳听着男女老少不住的大呼小叫之声，痛苦的低下头，哀求马士英道：“马总督，你是知道本王的，史可法他的确是找过本王几次，但都被本王拒绝了。这乃是千真万确之事啊！不信本王可以当面同史可法对证！”
马士英笑了一下，道：“这些话跟老夫说没用，我只是负责擒人与缉拿反贼。至于您要和史可法对证一事，还是留着到了牢中和他当面对质吧！”说完挥手道：“将他带走并好生看管！”
由于左良玉出兵与吴三桂闭城擒人这两件事都是事发突然，因此令南京城的大小官员得知后纷纷感到意外和震惊。这两个消息无异于两枚重磅炸弹，立时将已逐渐趋于平静稳定的南京城轰的鸡飞狗跳，人心大乱。大部分人开始忧虑这场战火已经烧到了自己家门前，再加上城内的疯狂行动，无论是两人谁胜谁负都将严重影响到南京城安定的局面。
当左良玉水陆大军一直行到九江之时已经是晚上，就在他刚刚准备让全军歇息造饭的时候，突然间两岸喊杀声声，接着数不清的敌人由两岸的隐蔽处纷纷涌出。立时，激烈的爆炸声、冲天的火光，伴随着震天的嘶叫喊杀声响彻一片。
左良玉大惊失色，没想到自己一个疏忽竟会在此处遇到伏兵。就在他刚要命令船队靠向岸边准备援助左梦庚时，忽然间远处的水面上亮起万道灯光，接着黑压压的影子密密麻麻的重叠而至，正是毛文龙的十万水军船队。
左良玉见状更是心惊肉跳，原本他以为这支水军还在广州沿海处活动，没想到却突然在此出现。难道说吴三桂早就料到自己会去攻打南京？还是另有内鬼将消息泄露出去？左良玉一边怀疑一边思索着对策。
原来三桂那三十万大军早早便得到了密令，随后他们假装还游弋在广东沿海一带，隐人耳目。接着便趁着夜晚化整为零，分批分头的潜返到九江附近。而毛文龙的各艘战船也出没隐藏在江河湖泊的深处，到达接近九江最近的地方藏匿起来。这三十万大军已经在此地等候了四天时间，其目的就是为了今晚这一时刻。因此早就在岸边的路上以及河道里埋藏了大量的爆炸之物，只待敌人一乱，便会立即发挥出威力。
大批大批的各种爆炸物被各种投石机、弩车等投放到左梦庚的大军队伍，立时造成了极大的慌乱。这些军卒本来就没有多少真正守军纪的，平日里都耀武扬威，作威作福，专门欺压老百姓，哪里接触过这种场面。当下惨叫惊呼声不绝于耳，被炸死、撞死以及相互挤压、踩踏致死者不计其数。饶是左梦庚大呼小叫的指挥队伍不要乱，但一方面爆炸、混乱声不绝，掩盖了他微不足道的声音。另一方面队伍实在是过于庞大，四十余万人马拥挤在一起，一旦恐慌混乱起来结果可想而知。因此处在最外围的开始向四面八方逃窜，企图保住自己的小命。而里面的则是向里挤挤不动，向外挤也动弹不得，只能眼睁睁的等待来袭的武器将自己活活炸死。
而三桂这一方则占据了有利的地势，分四面牢牢守住大阵的四角。由王大力、钱招进、李文杰和赵梦林四人分率五万人马坐镇，居高临下的向乱军之中投放武器。直把敌人打得惨不忍睹，乱成一锅粥。而那些亡命逃往四周的军卒，则纷纷被埋藏在地内的地雷所炸死炸伤，犹如没头苍蝇一般无助的茫然四顾，最后只得把右侧滚滚奔流的江水当作逃生之路，纷纷叫喊着向那个方向跑去。
三桂一方要的就是这个效果，要知对方乃是一支几十万人的大军，要想将其尽数尽快歼灭可不是一件容易的事。因此他们才会设置那么多地雷、炸藥，而且攻击时也大都朝着这片区域，使得敌人不得不向江边逃跑。
而左良玉在水上的大军则更是不济，他们原本真正的战船就不多，此次强拉硬征了大量的货船及渔船供士卒乘用。而二十万大军全都挤在这数千艘大小不一的各色船只上，吃水的程度俱都很深。不但行驶缓慢，且遇到风浪时还容易造成倾翻。左良玉原本也知道这一点，可他为了顺流直下得以快速的直取南京，因此才不得不这么做。而且他也没有想到会在半路上遇到三桂的水军拦阻。左良玉一声大喝，命各色船只全力启航，企图冲出前面的拦阻。可刚刚行驶没有多远，最前头的船只纷纷爆炸起火，上面的士卒不是被当场炸死便是跳落江中淹死。
后面的船只见状立即纷纷停住，不敢再前进。而毛文龙要的就是对方如此做，利用这个时间，毛文龙已经将整个江面都严密的布防。任凭对方插翅也难以飞过。接着一声令下，各色战船开始向左良玉一方迫来。待抵达一定距离时，船上的各种武器开始发威，频繁击向对方的船阵。
原本就已吃水很深的大小船只被对方这么一攻击，更加承受不住。左良玉还未反应过来，立时便损失了几十艘船只。他恨得牙痒痒，虽然己方也拥有一些战船，但这么远的距离却根本无法能伤及对方分毫，却只能任凭对方肆意攻袭。眼看前方的江面已经被彻底封死，左良玉无奈，只得命船队靠向岸边，企图由陆地逃命，否则如此下去，二十万大军将尸骨不存。
左方的岸边此刻已经乱的不成样子，到处是己方的士卒在亡命朝江中狂奔。后面依然被敌人的各种武器激烈的轰炸着，而江面上则漂满了己方将士的尸体。左良玉知道船队纵使靠向岸边也无法上岸，反而会被那些逃亡的兵卒攀上船来。他连忙下令，船队向右侧岸边靠拢。
可是当他的船队刚刚靠向右侧之时，岸上忽然喊杀声声。无数的人马涌将出来，立时占据了右侧沿岸。接着就是一轮轮的猛烈袭击，使己方瘁不及防下又倾覆了一批船只。左良玉简直气得要发疯，最后实在是无计可施，只得命令船队掉头返回武昌。
可是来时是顺流，返回时就是逆流了。以左良玉所拥有的各种大小不一的船只，再加上吃水又深，纵使全力航行也是慢如蜗牛一般。而后面毛文龙见左良玉要逃跑，忙帅旗一挥，各色战船全力开动，向对方全速追去。
很快便轻易追上了对方的船队，接下来就是追着敌人的屁股打。而岸上的大战此刻也已成一边倒的形势在发展。左梦庚已经对队伍完全失控，眼见敌人铺天盖地的狂奔而至，他也再顾不得指挥队伍，拍马随着亲卫逃跑。
这场大战整整持续了一夜，到了第二日白天时已基本结束战斗。结果三桂的一方大获全胜，左良玉则全军覆没，除了所有的船只全部倾覆外，陆地上的四十余万大军也尽遭覆灭，死伤累累。大部分都是在江中淹死的，总共死在江中的近五十万，其余也很少有人逃脱。作为主帅的左良玉、左梦庚父子，则也没能逃脱过死亡的惩罚。而三桂一方依靠着先进的武器装备，只仅仅伤亡了几千人，可以说是微不足道。
由于江面上漂浮的尸首太多，以至于拥塞了整个河道，使毛文龙的水军难以通行。无奈下只得一边命令手下清理河道一边缓缓航行。
而在南京城中，经过连续几日几夜的疯狂抓捕，总共有十余万人被送进了牢房，以至于整个南京城的牢房都被塞满。可抓捕依然没有结束，马士英将这一情况及时上报了三桂，企图停止行动。可三桂听后却没有同意，而是做出旨意，率先将名册上记录的人员以及他的家人处斩，以腾空牢房。如果还不够，再从这些人的直系亲属中挨个处斩，其余的人以此类推，直到诛尽九族为止。并要求由马士英亲自监斩，而且还要在南京城的闹市区进行。
马士英听了心中叫糟，没想到抓捕的事还未完结，又将处斩的事交给自己。他虽然万般不情愿，但也不敢反对，只得领命去了。
接下来，马士英开始在南京城进行他的疯狂表演。连续三日，在他的监督下足足处斩了近万人。望着南京城大小官员及百姓在背后的指指点点，马士英有如芒刺在背。
这日，左良玉的远征大军还未抵达南京，便在九江全军覆没的消息传至南京城。立时引起了强烈的轰动，人们在为自己的家园安然无恙庆幸的同时，也更加感受到了蓟王吴三桂兵力的强盛。而马士英听到这个消息后，登时精神大作，再也不管旁人的白眼，以前所未有的牺牲精神投入到废寝忘食的监斩过程中。